Comentario
El descubrimiento de Balboa dio nuevos bríos al rey Fernando en su obsesión por descubrir un estrecho que comunicara ambos océanos. Apenas supo la noticia, firmó capitulación (24 de noviembre de 1514) con Juan Díaz de Solís, pero cambiando algo el objetivo anteriormente proyectado, pues ahora se especificaba que "vos, el dicho Juan de Solís, seáis obligado de ir a las espaldas de la tierra, donde ahora está Pedro Arias ...y de allí adelante ir descubriendo por las dichas espaldas de Castilla del Oro mil e setecientas leguas", es decir, a la parte trasera (litoral pacífico) de Panamá. Debía dirigirse a Suramérica y costearla hacia el sur hasta encontrar el estrecho que le permitiera acceder a la Mar del Sur, subiendo entonces por su costa hasta situarse en la latitud de Castilla del Oro. Se prepararon tres naves, que salieron de Sanlúcar de Barrameda el 8 de octubre de 1515. Solís hizo la ruta acostumbrada y llegó a Brasil, desde donde comenzó a costear con dirección sur hasta encontrar un mar dulce, que era la desembocadura del Río de la Plata. Era el mes de febrero de 1516 y Solís desembarcó en una isleta con varios compañeros para rescatar con los indios, que exhibían objetos de oro. Los naturales cayeron entonces sobre los españoles y les mataron, procediendo luego a su deglución. Los marineros presenciaron horrorizados la ceremonia desde sus naves. Tras esto regresaron a España, a donde arribaron el 4 de septiembre de 1516, meses después de la muerte del Rey Fernando y cuando era ya regente Cisneros. Del intento de hallar el paso quedó el descubrimiento del Río de la Plata, última región americana que se configuró durante la regencia de Fernando el Católico.
En espera de la llegada del príncipe Carlos y ante la incapacidad de la reina doña Juana, fue nombrado regente de Castilla el cardenal Cisneros, quien había ejercido ya dicho cargo unos meses a la muerte de Felipe el Hermoso. El Cardenal fue regente 20 meses, los transcurridos entre el 23-I-1516, en que murió Fernando en Madrigalejo, hasta el 17-IX-1517, en que llegó el Príncipe. Durante ellos se ocupó del gravísimo problema moral de las Indias denunciado por los dominicos y nombró Gobernadores de la Española a cuatro religiosos jerónimos (Bernardino de Manzanedo, Luis de Figueroa, Alonso de Santo Domingo y Juan de Salvatierra) a quienes ordenó evitar la explotación de los indios y reducir éstos a poblados, cosas que procuraron hacer, aunque con poco éxito. Durante esta Regencia se efectuó también el descubrimiento de la costa mexicana. Lo promovió en realidad el gobernador de Cuba, Diego Velázquez, quien envió una expedición de descubrimiento y rescate en 1517 hacia las costas de Tierra Firme situadas al occidente de Cuba. Se la encargó a Francisco Hernández de Córdoba, quien se asoció con Lope de Ochoa y Cristóbal Morante. Como piloto de la misma fue Antón de Alaminos, que había estado con Colón en el cuarto viaje. Se fletaron tres naves que partieron de Santiago el 8 de febrero de 1517. Tras 21 días de navegar, arribaron a la isla de Cozumel, frente a la costa yucateca. Pasaron luego a la costa de Yucatán, cuya parte oriental descubrieron a partir de Cabo Catoche. Continuaron por Campeche y siguieron hasta el río Champotón. Aquí fueron atacados por una disciplinada hueste indígena que les causó muchas bajas y heridos. Entre los últimos estaba el propio Hernández de Córdoba. Decidieron abandonar entonces aquel litoral. Las corrientes y el piloto Alaminos les condujeron a la Florida (costa suroccidental), donde tuvieron un nuevo descalabro. Finalmente regresaron a Santiago. Hernández de Córdoba murió a causa de las heridas. México estaba descubierto y su conquista no tardaría en ponerse en marcha.
En cuanto a la búsqueda del paso que podría existir entre las dos penínsulas de Yucatán y la Florida fue realizada inútilmente por las expediciones de Antonio Sedeño, que salió de Puerto Rico (1518), Juan de Grijalba, que zarpó de Cuba (1518) y unas naves enviadas por el gobernador Garay desde Jamaica (1519).